Макролиды

обширная группа антибиотиков (См. Антибиотики), в структуру которых входит многочленный лактонный цикл. Все известные М. выделены из почвенных грибов рода Streptomyces и по строению и физиологическому действию разделяются на две подгруппы. В первую (свыше 30 антибиотиков) входят Лактоны, углеродный скелет которых представляет собой насыщенную или содержащую 1—2 двойных связи жирную полиоксикислоту, причём 1 или 2 гидроксильные группы связаны с остатками углеводов. Соединения этой подгруппы (пикромицин, метимицин, нарбомицин, олеандомицин, Эритромицин, ланкамицин, Магнамицин, карбомицин В, макроцин, лейкомицин А и другие) — бесцветные кристаллы, хорошо растворимы в полярных органических растворителях, обладают слабоосновными свойствами; активны против большинства грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий (бруцелл), против риккетсий, иногда — против кокков. Механизм их действия состоит в подавлении белкового синтеза в клетках микроорганизмов. Во вторую подгруппу (около 30 антибиотиков) входят лактоны, углеродный скелет которых, помимо гидроксильных групп, содержит 4—7 сопряжённых двойных связей. У большинства М. этого типа (их называют также полиеновыми антибиотиками) 1 или 2 гидроксильные группы связаны с остатками аминосахаров. Соединения этой группы (филипин, нистатин, амфотернцин В, пимарицин, лагозин, фунгихромин и другие) — жёлтые кристаллы, разлагающиеся на свету; активны против грибов и дрожжей, но обладают слабым бактериостатическим эффектом. Механизм их действия заключается в нарушении функций цитоплазматических мембран благодаря образованию молекулярных комплексов с входящими в состав мембран стеринами. Биосинтез М. грибами-продуцентами протекает по схеме биосинтеза жирных кислот.

Лит.: Химия антибиотиков, 3 изд., т. 1, М., 1961; Сазыкин Ю. О., Антибиотики как ингибиторы биохимических процессов, М., 1968; Механизм действия антибиотиков, [Сборник статей], перевод с английского, М., 1969; Biogenesis of antibiotic substances, Prague, 1965.

Э. П. Серебряков.

IМакроли́ды

группа антибиотиков, содержащих в молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками.

Основные представители антибиотиков (Антибиотики), относящихся к группе М., — эритромицин, спирамицин. Однако большее значение начинают приобретать полусинтетические М. — рокситромицин и азитромицин, обладающие существенными преимуществами по сравнению с эритромицином. Входящий в группу М. олеандомицин не превосходит эритромицин по своим свойствам и поэтому потерял практическое значение. Ограниченное применение находит триацетильное производное олеандомицина (ТАО), которое при приеме внутрь более длительно сохраняется в сыворотке крови, но характеризуется повышенной токсичностью. Фиксированные комбинации препаратов на основе олеандомицина, в частности с тетрациклином (сигмамицин, олететрин, тетраолеан и др.), применять не рекомендуется. При необходимости целесообразно одновременное назначение одного из М. вместе с тетрациклинами (лучше всего с доксициклином). Создаются более совершенные лекарственные формы препаратов, в частности на основе микрокапсулирования, позволяющие длительно поддерживать их терапевтический уровень в крови больного.

Макролиды характеризуются преимущественной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, к ним также чувствительны риккетсии, микоплазмы, некоторые бруцеллы, грамположительные палочки, в частности возбудитель сибирской язвы, клостридии, коринебактерии. К макролидам устойчивы грамотрицательные бактерии, нокардии, грибки и вирусы. Обычно наблюдается перекрестная устойчивость микроорганизмов к различным антибиотикам данной группы. М. хорошо переносятся, даже при длительном применении не вызывают выраженных побочных явлений. Они подавляют синтез белка микробной клетки в результате связывания с 50S-субъединицей рибосом и нарушения нормального образования пептидных связей. М. — антибиотики бактериостатического типа действия. Нечувствительность к ним грамотрицательных бактерий связана с затрудненным проникновением М. через стенку бактериальной клетки. Устойчивость микроорганизмов к М. определяется изменением структуры 50S-субъединиц рибосом, которые теряют способность связываться с молекулами антибиотика. Однако несмотря на многие десятилетия массового применения М. в медицине, они продолжают занимать важное место в химиотерапии бактериальных инфекций благодаря высокой эффективности и хорошей переносимости. Стафилококки и другие грамположительные микроорганизмы, устойчивые к другим антибиотикам (пенициллинам, аминогликозидам, тетрациклинам). сохраняют чувствительность к М., что позволяет назначать препараты этой группы при инфекциях средней тяжести, вызванных полирезистентными микроорганизмами. Другая важная особенность М. — возможность их применения у больных с повышенной чувствительностью (аллергией) к пенициллинам и цефалоспоринам.

Наиболее важным и широко применяемым в медицинской практике М. является основной представитель этой группы — эритромицин (биосинтетический или в виде различных производных и солей). К нему чувствительны большое число грамположительных и грамотрицательных кокков (золотистый стафилококк, стрептококки — пиогенные, фекальные, зеленящие, пневмококки), нейссерии (возбудители менингита и гонореи), гемофильная палочка, возбудители дифтерии, газовой гангрены и бруцеллеза. Большинство грамотрицательных бактерий, микобактерий, грибков, вирусов нечувствительны к эритромицину. Резистентность к эритромицину развивается быстро; частота выделения эритромицинустойчивых штаммов находится в прямой зависимости от интенсивности его применения. Устойчивые к эритромицину штаммы стафилококков обнаруживаются в 30—60% случаев и более. Реже выявляется резистентность зеленящих стрептококков (5%), гонококков (5—10%).

Эритромицин хорошо всасывается при приеме внутрь, однако отмечаются большие индивидуальные колебания его концентрации в сыворотке крови, что определяет степень терапевтической эффективности препарата. Антибиотик вводят также в виде свечей, имеется форма для парентерального применения.

Эритромицин назначают при лечении инфекций, вызванных чувствительными к нему возбудителями (пневмонии, бронхита различной этиологии, тонзиллита, скарлатины, дифтерии, урологических раневых инфекций, инфекций, вызванных микоплазмами, а также гонореи, болезни легионеров); местно — при заболеваниях глаз (конъюнктивите, кератите, язве роговицы, блефарите, трахоме), гнойничковых поражениях кожи, инфицированных ранах, пролежнях, ожогах II—III степени. Побочные явления наблюдаются редко (в 2—4% случаев), главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, понос). Аллергические реакции отмечают менее чем в 0,5% случаев.

Форма выпуска: таблетки для приема внутрь по 0,1 и 0,25 г; 1% мазь в тубах для местного применения, фосфат эритромицина — во флаконах по 0,05; 0,1 и 0,2 г для парентерального введения.

Внутрь принимают за 1—1¹/₂ ч до еды. Разовая доза для взрослых — 0,1—0,25 г, высшая разовая — 0,5 г, высшая суточная доза 2 г. Детям до 14 лет препарат назначают в суточной дозе 20—40 мг/кг. Внутривенно (эритромицина фосфат) разовая доза для взрослых — 0,2 г, суточная — 0,6 г (высшая суточная доза — 1 г); вводят 2—3 раза в сутки. Детям всех возрастных групп препарат назначают в суточной дозе 20 мг/кг. При лечении заболеваний глаз мазь закладывают за нижнее или верхнее веко больного в количестве 0,2—0,3 г 3 раза в день, при лечении трахомы — 4—5 раз в день.

Библиогр.: Ланчини Д., Паренти Д. Антибиотики, пер. с англ., М., 1985; Навашин С.М. Современные проблемы антибактериальной химиотерапии. Тер. архив, т. 60, № 8. с. 3, 1988; Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия, М., 1982.

антибиотики, продуцируемые актиномицетами и имеющие в химической структуре макроциклическое лактонное кольцо, связанное с остатками аминосахаров; обладают широким спектром действия.

лактоны с числом атомов в цикле более 8; могут содержать разл. заместители, в т. ч. функц. группы, а также одну или неск. связей С=С. Известны М. с двумя или более лактонными группами. М. - обычно твердые в-ва; хорошо раств. в орг. р-рителях и р-рах к-т, плохо - в воде. По хим. св-вам близки к низшим лактонам, но обладают меньшей реакц. способностью, напр. не подвергаются щелочному гидролизу.

Многие М. продуцируются штаммами бактерий, в осн. актиномицетами и стрептомицетами. Из таких М. наиб. распространены эритромицин, олеандомицин, розамицин и тетранактин (ф-лы, соотв., I-IV), продуцируемые штаммами Streptomyces erythreus, Streptomyces antibioticus и родственными им организмами. Штаммами Streptomyces noursei, Actinomices levoris Krass, Actinomyces nodosus и др. продуцируются полиеновые М., такие, как нистатин, леворин, амфотерицин В (ф-ла V) и др. Большинство М., продуцируемых бактериями, представляют собой макролидные или полиеновые антибиотики.

Из культуральных фильтратов такие М. выделяют экстракцией орг. р-рителями и очищают хроматографич. методами. Известны также М., продуцируемые бактериями, а затем трансформированные хим. или биохим. путем, напр. триацетилолеандомицин и нек-рые модифицир. эритромицины. Хим. путем обычно синтезируют незамещенные М. Их получают лактонизацией w-галогенокислот или разл. эфиров гидроксикислот, напр.:

Хим. синтез М., подобных тем, какие продуцируют бактерии, очень сложен. Он включает получение гидроксикислоты, имеющей определенные заместители, и ее послед. лактонизацию. Последнюю обычно проводят в р-рах орг. р-рителей с концентрацией к-ты, не превышающей 10^-3 М, что позволяет избежать образования линейных и циклич. олигомеров. Таким путем синтезированы тилозин (ф-ла VI) и нек-рые производные эритромицина. Макролидные антибиотики подавляют рост грамположит. пенициллин-резистентных стафилококков и микоплазм, грамотрицат. кокков, спирохет, больших вирусов и простейших. Их бактериостатич. активность обусловлена ингибированием белкового синтеза в бактериях. Полиеновые антибиотики обладают в осн. антифунгицидной активностью и для бактерий не активны. Токсичность М. мала; ЛД ₅₀ 1-3 г/кг (мыши, внутримышечно). М. - душистое начало растит. мускусов. Мн. макролидные антибиотики - противомикробные и противогрибковые ср-ва, пищ. консерванты; тилозин - противомикробная добавка к кормам животных. Лит.: Бергельсон Л. Д., Шемякин М. М., Хохлов А. С., в кн.: Химия антибиотиков, 3 изд., т. 1, М., 1961; Общая органическая химия, пер. с англ., т. 4, М., 1983; Vazques D., в кн.: Antibiotics, v. 3, N.Y., 1975, р: 459-79; Back Th. G., "Tetrahedron", 1977, v. 33, № 23, p. 3041-59; Berdy J., Handbook of antibiotic compounds, v. 2, Boca Raton (Fla), 1980. H. Г. Лукьяненко. Д. В. Яшунский.

макроли́ды

макроциклические лактоны; могут содержать различные заместители. Душистое начало растительного мускуса. Многие макролиды — антибиотики, используются как лекарственные средства и пищевые консерванты.

лактоны с числом атомов в цикле более 8; могут содержать разл. функцией. группы и кратные связи. Многие М. продуцируются бактериями, напр., актиномицетами. Используются как пищевые консерванты, в медицине - как противомикробные и противо-грибковые средства. М.- душистое начало растит. мускусов.