Мы в Вконтакте



25.04.2011 10:52

САЛИЦИЛАТЫ


Автор:  Мария Краснопольная

В естественном виде салицилаты находятся в некоторых видах растений (главным образом в salix cricephala. saiix fragilis), кора которых содержит до 3% гликозидов салицила. Этим объясняются лечебные свойства этих растений, известные более 2000 лет тому назад древним лечителям. Первым предложил применять салициловую кислоту в качестве жаропонижающего средства у лихорадящих больных и у ревматиков Buss в 1875 г. В 1877 г. G. See (цит. по Fr. Lenoch) включил в терапию ревматизма салициловый натрий.

При введении салнцилатов смертность от ревматизма резко снизилась. Этим объясняется большой интерес и популярность, которые приобрели эти препараты еще в первые годы. В течение многих лет салициловый натрий был единственным средством против ревматизма. В настоящее время, несмотря на значительный шаг вперед в медицине и на включение в лечение ревматизма ряда новых препаратов, салицилаты сохраняют за собой общее признание и остаются высокоцени-мыми, основными противоревматическими средствами.

К группе салицилатов относятся наиболее известные в лечебной практике препараты — салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота (аспирин, ацетизал).

В последние годы число соединений производных салшшлатов достигло несколько десятков. Среди этих препаратов в ревматологии отдается предпочтение следующим: кальций-аспирин (дисприн, солприн), лизин-салицилат, салициламид, промин (двойная соль салициламида), ряд диоксибензойных кислот и др. Имеются также и комбинированные салициловые препараты: а) с сульфапнридином — азо-пприн, салазаприн; б) со стероидными гормонами — супераспирин, корбекс и др.

Салицилаты всасываются из желудочно-кишечного тракта полностью п сравнительно быстро. Растворимые салицилаты всасываются слизистой желудка, а нерастворимые (после гидролиза) — слизистой тонкого кишечника.  Это способствует быстрому переходу салнцилатов в кровь и быстрому повышению их уровня. Так при однократном пероральном приеме взрослым человеком 2 гсалицилата натрия последний обнаруживается в крови спустя 10—12 минут, а через 2 часа концентрация его достигает максимального уровня — 14,5 мг.

Кислая реакция содержимого желудка способствует всасыванию салнцилатов слизистой оболочкой. Прием щелочных соединений (двууглекислая соль натрия) мешает усвоению салицилатов, снижая их действия. Кислые соединения (нацр. хлорид аммония) благоприятствуют этому процессу и способствуют поддержанию более высокой концентрации салицилата в плазме.

Очень быстро всасываются салицилаты и при парентеральном введении их в организм (внутримышечно и подкожно).

Выводятся салицилаты из организма главным образом через почки. Выведение начинается вскоре после их введения и длится более суток. При этом чем большее количество салицилатов введено в организм, тем продолжительнее они выводятся. При применении очень высоких доз экскреция может длиться до 6—10-ти суток. При повышении рН мочн (напр. после приема бикарбоната натрия) процесс выведения салицилатов усиливается. По данным некоторых авторов у больных в активной фазе ревматизма экскреция салицилатов понижается. U. Bauer, например (цит. по М.А. Яснновскому с соавт.), обнаружил, что в остром ревматическом приступе выделяется с мочой около 40% введенного салицилатового препарата. У больных другими заболеваниями, получавших такие же дозы салициловых препаратов, отмечена в два раза более высокая экскреция, а у здоровых людей с мочой выделяется 90—97% принятого препарата.

В литературе приводятся самые разнообразные мнения относительно механизма действия салицилатов на организм. Чаще всего эти мнения определяются состоянием медицинской науки с господствующими направлениями в данный момент, концепциями отдельных авторов. Ввиду того, что действие салицилатов на организм человека весьма многообразно, возникают соответственно и разносторонние объяснения его механизмов. Поэтому чаще всего речь идет не о противоречивых мнениях, а о различных аспектах рассмотрения этого вопроса.

Центральное место в противоревматической эффективности салицилатов отводится их противовоспалительному, антиэкссудативному действию.  Последнее является, прежде всего, результатом непосредственного влияния салицилатов на соединительную ткань, на происходящие в ней процессы обмена. Особенно существенно их влияние на белковые обменные процессы.  Denis Benedict отмечает наличие катаболического эффекта на белковый обмен. В процессе лечения салицилатами он установил понижение уровня мочевой кислоты в крови и уменьшение сывороточного белка у больных ревматизмом.

A. Ambros отметил нормализацию сывороточных белков у больных ревматизмом при благоприятном эффекте салициловой терапии. Салицилаты оказывают выраженное полимеризационное воздействие на соединительную ткань больного ревматизмом организма, в результате чего понижается патологически повышенная проницаемость кровеносных сосудов. Это является важной стороной лечебного эффекта салицилатов. По данным Н. П. Кочетовой, этот эффект проявляется уже в первые дни лечения; нормализация наступает чаще всего спустя 20—30 дней.

Известное воздействие салицилаты оказывают и на водно-солевой обмен. На жировой и углеводный обмен влияние незначительное.

Существенным компонентом противовоспалительного эффекта лечения салицилатами является блокирование энергетического обеспечения воспалительного процесса. Это осуществляется за счет угнетения образования макроэргических соединений в организме. Известно, что для развития воспалительного процесса (гиперемия, отек, клеточная пролиферация и др.) необходимо повышенное количество энергии, которое поступает в результате усиления процесса фосфорилирования и образования пиридиннуклеотидов, АТФ. Этим объясняется высокая чувствительность при воспалительном процессе к понижению (недостаточности) количества АТФ.

Экспериментальными и клиническими исследованиями рядом авторов установлено, что салицилаты отрицательно воздействуют не только на митохондрнальные препараты и на тканевые среды (Whitehouse с соавт., цит. по Сигидину), но и на целостный организм при развивающемся воспалении (Сигидин, Яснновский с соавт.). Я. А. Спгидин обнаруживает понижение содержания пиридиннуклеотидов и АТФ в крови больных ревматизмом, лечившихся салицилатами. Степень этого понижения соответствовала размерам терапевтического эффекта.

Относительно влияния производных салицилатов на иммуннокомпе-тентную систему мнения расходятся. Делается обобщенный вывод, что салицилаты оказывают некоторое воздействие, но не на все звенья иммунологической реактивности. Так, например, исследованиями Си-гидина и соавт.  установлено, что эти препараты не угнетают пролиферацию лимфоидных клеток в тканевые культуры, а также, что они не понижают содержания лимфоидноретикулярных и плазматических клеток в организме больного ревматизмом, несмотря на наличие ясно выраженного клинического улучшения.

Приводимые в литературе данные относительно воздействия салицилатов на образование антител весьма противоречивы. По мнению одних авторов (М. А. Озерецковский), салициловые препараты угнетают образование антител.  Другие авторы (С. Forman, цит. по Ясиновскому) не отмечали подобного влияния. Такое противоречие в известной степени можно объяснить различной постановкой экспериментальных исследований. Ясиновский с соавт., проводя опыты на кроликах, установили, что салицилаты значительно задерживают ответную иммунолс гическую реакцию (образование антител), когда их применяют до или во время введения разрешающей дозы антигена. Если же салицилаты вводятся в течение двух недель после введения антител, то понижение титра антител в организме не наблюдается. В. Т. Ткачук наблюдал благоприятный иммунологический эффект — понижение уровня антистрептококковых антител — у больных в активной фазе ревматизма, которые получали большие дозы пенициллина. Сидигидин, изучая клинический материал, не обнаружил антителоинги-бирующей функции салициловых препаратов. Последние однако оказывают очень сильный эффект на показатели замедленного типа аллергии, на неспецифический иммунитет (на фагоцитарную активность).

При анализе антиревматического эффекта салицилатов следует отметить их воздействие на функции надпочечников. Ряд авторов, как например, Ю. К. Данис и др. (цит. по Ясиновскому и соавт.), считают что установленное ими повышение глюкокортикоидной активности не связано с непосредственными воздействием салицилатов на гипофизоадреналовую систему. Эти функциональные изменения объясняются общим улучшением функционального состояния больного в результате противоревматического лечения. М. У. Н. Smith с соавт. при лечении больных ревматизмом большими дозами салицилата натрия не наблюдали повышенного выделения гликокортикоидов надпочечниками. Многие авторы отмечают роль гормонального механизма в противоревматическом действии салицилатов (u. Roskam Н. van Cauwenberge и др.). Действие глюкокортикоидов эти авторы рассматривают как следствие влияния на функцию гипоталамуса.

В связи с этим авторы отмечают, что салицилаты оказывают стабилизирующий эффект на функцию системы гипофиз-надпочечник.

Roscam констатирует два вида гормоноподобных реакций при лечении салицилатами: а) быстрое возвращение к норме уровня кортико-стероидов в крови и моче; б) замедленная нормализация этого уровня. Этот автор считает, что повышенная секреция гормонов надпочечниками может продолжаться и после прекращения лечения салицилатами.

Значительное повышение выделения стероидных метаболитов с мочой у больного ревматизмом ребенка в процессе лечения салициловыми препаратами наблюдал В. А. Мурза.

В последнее время все больше господствует мнение о том, что прямого взаимодействия между салициловыми соединениями и функцией надпочечников не существует. Все же не следует отрицать возможности тонизирующего эффекта салицилатов на систему гипофизнадпочечников при рекомендации комплекса терапевтических мероприятий для больных ревматизмом.

Самым важным условием эффективного воздействия - салицилатов является поддержание их необходимого уровня в крови. Это достигается путем систематического приема больших доз салицилата натрия. При его введении в организм часть препарата связывается с плазменными белками, что и обусловливает высокую концентрацию салицилата в крови. Соотношение между белково-связанным и белково-несвя-занным салицилатами зависит от количества введенного в организм препарата и его концентрации в крови.  При приеме малых доз низкой концентрации (до 4 мг %) почти все количество салицилата связывается с плазменными белками. При больших дозах и высоких концентрациях (до 50—70 мг %) белково-связанные салицилаты уменьшаются почти вдвое. При изменении рН крови в сторону повышения повышается также и способность белков связывать салицилаты. Несвязанные салицилаты распределяются в организме в соответствии с распределением воды в межклеточных и внутриклеточных пространствах. Все это создает условия для неодинаковой концентрации салицилатов в различных органах и тканях.

Сказанное дает основание считать, что активность салицилового натрия, обусловливающая терапевтический эффект, связана с взаимодействием его с плазменными белками. Вот почему наиболее важным условием эффективного воздействия салицилатов является применение больших доз препарата. Они должны обеспечить не только достижение, но и поддержание необходимой для терапевтического эффекта концентрации салицилатов в крови — около 30 мг %. Многочисленными исследованиями доказано, что такую концентрацию можно поддерживать суточными дозами салицилового натрия 0,5 г на каждый год жизни. Эта суточная доза распределяется равномерно на 6 приемов — каждые 4 часа.

Некоторые авторы рекомендуют более высокие дозы, как более эффективные. F. Lenoch отметил очень хороший и быстрый эффект у взрослых при применении 15 г салицилового натрия в сутки. У детей же суточная доза снижается в зависимости от возраста по следующей формуле:

где dx — доза ребенка,

da—доза взрослого (15 г) t — возраст ребенка.

По этой формуле ребенок 10-ти лет должен получить в сутки 9 г салицилового натрия. Для повышения переносимости организма автор распределяет это количество на ежечасные дозы, даваемые в содовом растворе. Ввиду побочного действия салицилатов и их трудной переносимости детьми, нельзя считать правильным применение таких высоких доз. В отдельных случаях, при хорошей переносимости салицилового натрия и при отсутствии эффекта от применения обычных доз, их можно повышать индивидуально.

Детям рекомендуем назначать салицилаты перорально. Парэнтеральное введение их производится очень редко. Дети легче принимают салицилаты в растворенном виде, напр. 3—5%-го раствора сиропа.

Вследствие трудного приема и трудного перенесения детьми салицилового натрия его уже почти не назначают и заменяют производными, прежде всего ацетизалом (аспирином).

Однако основные исследования, касающиейся действия салицилатов на организм, были проведены больше всего именно на примере салицилового натрия. Так как самые общие и самые основные свойства этого препарата и особенности его действия присущи и другими салициловым препаратам, то мы считаем уместным изложить здесь имеющиеся в литературе данные о механизме действия салицилового натрия.

В Болгарии ацетизал полностью вытеснил салициловый натрий.

Ацетизал почти на 90% гидролизуется в крови. Процесс орто-адсорбции, усвоения, активирования и выделения ацетизала происходит значительно медленнее, чем салицилового натрия. При приеме однократной дозы ацетизала его концентрация в крови повышается более медленно, позднее достигает максимума и понижается так же медленнее. Для поддержания терапевтической концентрации достаточны дозы в два раза меньше. Именно этим и определяются более низкие терапевтические дозы ацетизала: 0,20—0,30 г на каждый год жизни в сутки, распределяя эту дозу на 4—6 приемов. Принимать ацетизал следует только после еды, т. к. он раздражает слизистую желудка.   Поэтому препарат растворяется в воде или свежем молоке.

Продолжительность лечения ацетизалом зависит от тяжести и продолжительности ревматического заболевания. В начальной острой стадии ревматического приступа (в 'первые 2 месяца) заболевшему ребенку назначают полную дозу. Затем, по мере затихания ревматического процесса, уменьшают дозу до трех-четвертей или половины от первоначальной и поддерживают ее все то время, в течение которого ребенок находится в стационаре.

При выписывании ребенка домой необходимо предостеречь его от нового обострения ревматического процесса вследствии перемены условий внешней среды и более трудной адаптации переболевшего организма. Поэтому в течение одной-двух недель продолжают лечение ацетизалом в пониженных дозах (две-три или половина от первоначальной дозы). Дальнейшее поведение врача зависит от состояния ребенка.

Педиатры не очень охотно лечат больных ревматизмом детей салицилатами ввиду целого ряда неблагоприятных побочных воздействий этих препаратов.

Наиболее значительные побочные явления, как уже было отмечено, наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта. Производные салицилатов сильно раздражают слизистую оболочку пищеварительного тракта, особенно желудка, и вызывают явления диспепсии: чувство тяжести и неприятные ощущения в эппгастральной области, тошноту и даже иногда рвоту, изжогу, боли в животе и др. Эти препараты обостряют и ухудшают состояние существующих старых язв желудка и двенадцатиперстной кишки и могут провоцировать сильные желудочно-кишечные кровотечения.

Салицилаты оказывают разрушающее действие и на здоровую слизистую и могут стать причиной появления новых язв желудка и двенадцатиперстной кишки. В отдельных случаях может наступить даже прободение старых или новых язв желудочно-кишечного тракта. На протяжении двух лет мы наблюдали прободение язвы желудка или двенадцатиперстной кишки у трех детей, больных ревматизмом, которые получали комбинацию гормонов и ацетизала.   Следует отметить, что ни у кого из детей, лечившихся комбинациями гормонов и амидофена, мы не наблюдали прободения язв желудочно-кишечного тракта, хотя их число было гораздо большее. Этот факт указывает на то, что именно ацетизал обусловливает осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Чтобы предохранить детей от подобного рода побочных явлений, ацетизал следует принимать с большим количеством жидкости. Детям же, страдающим язвами, гастритами, салицилаты противопоказаны.

При применении больших доз салицилатов может наблюдаться салициловая интоксикация: шум в ушах, головокружение, одышка, моторная возбудимость и даже бред, за которым следует физическая и психическая депрессия, сопровождающаяся коматозным состоянием с профузными потами, расширением зрачков, повышением температуры и др. В легких случаях или в начальной стадии интоксикации салицилатами достаточно отменить их и ввести щелочные растворы. При тяжелых формах интоксикации противопоказано принимать щелочные растворы, так как существует опасность усугубить нарушения ще-лочно-кислотного равновесия и вызвать состояния алкалоза. Следует вводить физиологический раствор пополам с раствором глюкозы. В тяжелых случаях показано переливание крови.

Следует иметь ввиду тот факт, что интоксикация может наступать также и при невысокой концентрации салицилата в крови. Это наблюдается при некоторых дисфункциях в организме, вызванных сопутствующей инфекцией или какими-либо другими причинами.

При правильном проведении лечения подобные осложнения наступают очень редко. В нашей практике мы не сталкивались с подобного рода побочными явлениями, за исключением легкого головокружения, шума в ушах, что было устранено очень легко и быстро.

Салицилаты оказывают угнетающее действие на функции печени образовывать протромбин и фибрин, что, в свою очередь, отражается на функции свертывания крови в организме. Это следует учитывать при возможном оперативном вмешательстве во время лечения ребенка в активной стадии ревматического процесса. Лечение ацетизалом следует отменить не позднее, чем за неделю до операции.

Побочные явления лечения салицилатами могут проявляться в виде кожных сыпей, отеков и др.

Ввиду отсутствия особых преимуществ, остальные препараты салицилатов не нашли применения в лечебной практике. У нас также нет никакого опыта их применения.